Au début du 16ème siècle, les armées du roi Charles VIII, s'en vont guerroyer en Italie.
La vie de soldat n'est pas des plus facile. Poussés par les plaisirs de la vie et par un certain esprit de "conquête", de nombreux soldats français contractent la Syphillis.

Affaiblis par la maladie, beaucoup ne parviennent plus à regagner leur terres d'origines. Strasbourg, ville étape, se voit alors contrainte d'en accueillir un certain nombre.

Afin d'éviter tout risque de contagion, le Magistrat décide d'isoler les malades dans un hôpital situé à l'emplacement de l'actuel square Louise Weiss.
A cette époque aucun traitement efficace n'existe contre cette terrible maladie et les risques d'épidémies deviennent de plus en plus importants.

Considérant cette maladie comme de "pure importation française", les habitants du quartier se mettent rapidement à désigner l'hôpital, avec une certaine ironie, sous le terme "Zum Französel". Par extension avec les années, l'appellation "Petite France" s'étend progressivement à l'ensemble du quartier.